
A Semmelweis Egyetem és a University of California, San Francisco közötti együttműködés eredményei jelentek meg az immunológia legrangosabb tudományos folyóiratában, a Nature Immunology 2006. decemberi számában. Dr. Mócsai Attila (a publikáció első szerzője), a Semmelweis Egyetem adjunktusa és munkatársai az immunrendszer működésében központi szerepet játszó új, sejten belüli jelátvivő folyamatot azonosították. Eredményeik nagymértékben elősegítik az immunrendszer működésének és a gyulladásos betegségek kialakulásának a megértését. A közleményt a Nature Signaling Gateway a hét "legforróbb" cikkének választotta.
A szervezet védekezőmechanizmusai veleszületett és szerzett ("tanult") folyamatokat is alkalmaznak. Eddig azt hitték, hogy a kétféle immunválasz teljesen eltérő mechanizmussal jön létre. Mócsai dr. és munkatársai a legmodernebb genetikai megközelítést alkalmazva kimutatták, hogy a kétféle immunválasz mechanizmusai ugyanazokból az alapelemekből épülnek fel. A kísérletek elméleti jelentőségén túl ezek az eredmények várhatóan a gyulladásos és autoimmun betegségek új gyógyszeres terápiájának kifejlesztését is elősegítik.
Az immunrendszer működésének alapja a saját és az idegen struktúrák megkülönböztetése. Ezt veleszületett és tanult ("adaptív") folyamatokon keresztül érjük el. A veleszületett immunfolyamatok esetén a felismerés a génállományunkban kódolt információk alapján jön létre. Ez az emlős genom lassú evolúciója miatt csak a kórokozók legősibb jellegzetességeit képes felismerni, de nem alkalmas a kórokozók gyors változásainak követésére. Az adaptív immunrendszer ezzel szemben életünk során tanulja meg az idegen kórokozók felismerését, tehát bármely új kórokozót is képes felismerni, és az első találkozás után ellene védelmet nyújtani.
Az adaptív immunválasz jelenségét használjuk ki a védőoltások alkalmazásakor, a védőoltás hatására a szervezet tartós védettséget szerez a későbbi fertőzéssel szemben. Bár az adaptív immunválasz nagyon hatékonyan működik, beindulása a fertőzés után egy-két hetet is igénybe vehet. Ez alatt az időszak alatt van szükség a veleszületett immunrendszer működésére, amely a "tanulás" időszakában is átmeneti védettséget nyújt -mondta Dr. Mócsai Attila a hirado.hu-nak adott interjújában.
Az immunológiai kutatás célja az XX. század második felében elsősorban az adaptív immunrendszer, szűkebb értelemben pedig az azt közvetítő T- és B-nyiroksejtek működésének megismerése volt. Az elmúlt tíz évben azonban egyre többen vizsgálják a veleszületett immunválasz részfolyamatait. Mindkét esetben kiemelt figyelmet kapnak azok a sejtfelszíni molekulák (ún. receptorok), amelyek a külső környezet ingereit érzékelik, illetve azok a sejten belüli ún. jelátviteli folyamatok, amelyek a receptorok aktiválódását közvetítik a sejt belseje felé. A mi kutatásaink is ilyen jelátviteli folyamatokat vizsgáltak - mondja a kutató.
Az adaptív immunrendszer két fő sejtfelszíni receptora a keringő antitestekhez hasonló szerkezetű, de sejtfelszínhez kötött B-sejt-receptor, illetve az azzal távoli rokonságot mutató T-sejt-receptor. Mindkét receptor több fehérjeláncból áll, melyek közül egyiken jelen van egy jellegzetes, két tirozin aminosavat tartalmazó fehérjemotívum, az ún. ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif). Mindkét receptortípus jelátvitelének központi eseménye egy foszfátcsoport ráhelyezése az ITAM-motívum tirozin-oldalláncaira, amelyek ezután magukhoz vonzanak egy további jelátvivő fehérjét, az ún. Syk tirozin-kinázt.
Ez utóbbi fehérje indítja be a sejtek aktiválódását. Mindezek a folyamatok olyannyira fontosak az adaptív immunrendszer működésében, hogy ha sejttenyészetben vagy kísérleti állatokban "kiütjük" az említett molekulák bármelyikét vagy pontmutációval elroncsoljuk azok kritikus aminosavait (pl. az ITAM-motívum tirozinjait), akkor teljesen megszűnik az adaptív immunválasz. Az ITAM-alapú jelátvitel olyan szorosan kötődik az adaptív immunválaszhoz, hogy az sokáig kizárólag az adaptív immunrendszer jelátviteli folyamatának gondolták - mondta Dr. Mócsai Attila.
"Mi a veleszületett immunrendszer egyik sejttípusát, az ún. neutrofil granulocitákat vizsgáltuk. Ezek a sejtek a vérben szabadon áramlanak, és közben folyamatosan érzékelik ("figyelik") a környezet változásait. A kórokozók behatolásakor ezek a sejtek azonnal kitapadnak az érfalra, átkúsznak az érbelhártya sejtjei között, majd a kórokozók felé vándorolnak és végül bekebelezik azokat. Ezekben a folyamatokban központi szerepe van egy sejttapadást közvetítő receptorcsaládnak, az ún. integrineknek. Korábban úgy gondolták, hogy az integrinek jelátvitele teljesen más folyamatokon keresztül zajlik, mint az említett B- és T-sejt-receptorok ITAM-alapú jelátvitele" - tett hozzá a kutató.
A Nature Immunology-ban bemutatott munkánkban több független megközelítéssel igazoltuk, hogy a neutrofil granulociták integrinjei szintén egy ITAM-alapú folyamatot használnak a sejt aktiválódása során. Párhuzamos kísérletekben kimutattuk, hogy ugyanez igaz egy másik sejjtípusra, az ún. makrofágokra is. Mindezek nagyon váratlan eredmények voltak, amelyek megváltoztatják a veleszületett immunrendszer sejtjeinek működéséről alkotott véleményünket.
Bár a legmeglepőbb fejleményeket az integrinek jelátvitelének vizsgálata adta, saját és mások eredményei arra utalnak, hogy a szervezetünk nagyon sokféle egyéb folyamathoz is ITAM-alapú jelátvitelt alkalmaz. Egy angol munkacsoport eredményei szerint ily módon történik a vérlemezkék aktiválódása az érfalsérülés helyén, és korábban (egy japán munkacsoporttal egyidőben) kimutattuk, hogy ugyanezek a folyamatok a csontlebontás létrejöttéhez is elengedhetetlenek. Úgy tűnik tehát, hogy a természet ugyanazokat az építőelemeket nagyon különböző biológiai folyamatokhoz is felhasználja - mint egy kisgyerek, aki ugyanabból a LEGO-ból épít kisvonatot és várkastélyt .
Úgy gondoljuk, hogy eredményeinknek komoly hatása lehet egyes betegségek gyógyítására is - válaszolt Mócsai dr. az eredmények gyakorlati alkalmazására vonatkozó kérdésünkre. "Minket ezek közül leginkább a rheumatoid arthritis, egy autoimmun ízületi gyulladás érdekel. A rheumatoid arthritisben részt vesznek a B-sejtek, a neutrofil granulociták, a makrofágok és a csontlebontást végző oszteoklasztok is. Mivel ezek közül mindegyik működéséhez elngedhetetlen a Syk tirozin-kináz ITAM-függő aktiválódása, a folyamatban résztvevő molekulák (pl. a Syk tirozin-kináz) gátlása a rheumatoid arthritis új terápiás kezelését teheti lehetővé. Ezzel kapcsolatban együttműködést is kezdtünk egy hazai biotechnológiai céggel új gyógyszermolekulák kifejlesztése céljából".
Dr. Mócsai Attila általános orvosként végzett 1993-ban, PhD tanulmányait a Semmelweis Egyetem Élettani Intézetében, Dr. Ligeti Erzsébet professzorasszony munkacsoportjában végezte. A kutató 1999-2002 között három évet töltött Dr. Clifford Lowell amerikai munkacsoportjában, ekkor jött létre az a kapcsolat, melynek folytatásaképpen elvégezték a jelen eredményeket adó kísérleteket.
"2002-2003-ban a két kontinens között ingáztam, saját hazai munkacsoportom csak 2004-ben indult be igazán. Az indulás alapját az angol Wellcome Trust-tól elnyert ötéves kutatási támogatás jelentette. Ezt a támogatást eddig 11 fiatal hazai kutató kapta meg, ebből ketten (Geiszt Miklós és én) a Semmelweis Egyetem Élettani Intézetében dolgozunk. A többiek között olyan kiemelkedő kutatók vannak még, mint Tamás Gábor szegedi neurobiológus vagy a debreceni Nagy László, aki korábban az érelmeszesedés kialakulásának új elméletét dolgozta ki" - mondta Mócsai Attila.
"Az elmúlt évek legnagyobb eredményének azt tartom, hogy ma már Budapesten is meg tudjuk csinálni ugyanazt, mint San Franciscóban. Jelenleg sem anyagilag, sem szakmailag nincs nagy különbség aközött, hogy Magyarországon vagyok, vagy Amerikában. Bár itthon minden sokkal kiszámíthatatlanabb és a kísérletek anyagi forrásainak megteremtése is nehezebb, ezt ellensúlyozzák kitűnő munkatársaim, akik közül Dr. Jakus Zoltán és Makara Krisztina a most közölt kísérletekben is részt vett. Az amerikai partnerekkel pedig ma már nem probléma a mindennapi elektronikus kapcsolattartás, az eredmények akár naponta többszöri kicserélése és megbeszélése sem."
A kutató elmondta, a Nature Immunology a legnagyobb presztizsű tudományos folyóiratok közé tartozik, amit az egy közleményre kapott hivatkozások átlagos száma, az úgynevezett impakt faktor is mutat. A Nature Immunology-ban való közlés önmagában is nagy presztizst jelent és széles publicitást teremt. "Arra már nem is számítottunk, hogy a Nature Signaling Gateway a hét legforróbb cikkének választja a közleményünket. Ez nagy elismerés, amiért érdemes volt éveken keresztül nagyon keményen küzdeni" - fejezi be Dr. Mócsai Attila.
hirado
2006.11.27. 11:10